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对脑瘫患儿踝跖屈痉挛进行A型肉毒毒素肌肉注射的效应—年龄关系的研究报告

 

    作者:郑炳铃 王健 徐涛 尹靖宇 陈熙慧    时间:2016-06-29   出处:脑瘫诊疗中心   编辑:xzd   点击次数:2472

摘要

目的:研究A型肉毒毒素(BTX-A)按固定剂量(每侧患肢为5u/kg)治疗不同年龄阶段脑瘫患儿踝跖屈痉挛的不同效果(即效应—年龄关系),起效快慢、复发率情况等。方法:伴有踝跖屈痉挛脑瘫患儿150例,根据不同年龄阶段分为三组,为甲组、乙组、丙组,每组50例,均用BTX-A对痉挛肌肉进行局部肌肉注射。BTX-A治疗前后均接受专业康复治疗。并应用改良Ashworth量表(MAS)及综合痉挛量表评分(CSS),评估治疗前、治疗后3d、2周、1个月、3个月各组间的效果差异,方差分析进行比较,随访6个月、1年时的疗效状况。结果:治疗后较治疗前各项MAS及CSS指标明显改善,年龄较小患儿较年龄较大疗效明显, 年龄较小比年龄较大起效时间快,但1年内复发率无明显差异,各组两两比较差异明显(P<0.01)。结论:BTX-A治疗小儿脑瘫,疗效显著,在一定年龄范围内,可提倡痉挛型脑瘫患儿较早使用BTX-A治疗,为以后功能康复打好基础。


关键词:A型肉毒毒素  肌肉注射  脑瘫 


【Abstract】Purpose: A response–age relationship research on botulinum toxin type A (BTX-A) local intramuscular injections of ankle plantar flexion spasticity in children with cerebral palsy(each the side suffer from the limb as 5u/kg), effect rate of speed, relapse a rate circumstance etc..Method:150 children with ankle plantar flexion spasticity of cerebral palsy, according differnt ages were divided into 3 groups, is Group A(n=50), Group B(n=50), Group C(n=50), accepted botulinum toxin type A (BTX-A) local intramuscular injections.The BTX-A treatment before and back to rehabilitation. For all patients,muscle spasticity and gross motor function measure were evaluated before treatment and third day, the second week。the first,third month treatment using modmed Ashworth scale(MAS) and composite spasticity scale(CSS), the effect difference of each group, square bad analysis carry on comparison, with visit for the sixth month and the first year.Result:After the treatment before compare treatment each MAS and CSS obvious improvement, the young patients better than the old patients in curative effect and quick effect after local intramuscular injections ,but the first year of recurrence rates have no obvious difference, each group comparison is no difference (P<0.01) .Conclusion:BTX-A treatment of infantile cerebral palsy,curative effect is distinct,within the scope of certain age,can be used to advocate the earlier time.It can is the function after rehabilitation.

Key words:botulinum toxin type A;intramuscular;cerebral palsy 


脑性瘫痪(Cerebral palsy)是一种严重的神经运动发育性残疾,在我国发病率约为2‰,并有逐渐增加的趋势,其临床治疗仍然是医学难题。多年的实践证实A型肉毒毒素可减轻、缓解脑瘫患儿肌肉痉挛、平衡肌力、矫形畸形,提高疗效,其治疗已经是改善脑瘫患儿肌张力及运动功能的重要手段,但该药治疗脑瘫的经验各有不同,比如A型肉毒毒素在脑瘫治疗中有没年龄差异、有无治疗最佳年龄阶段、起效快慢、复发情况。正是此文探索的目的。


1 资料与方法

1.1 一般资料 全部病例均为我脑瘫中心2011年8月~2014年10月期间住院治疗病人,共150例。入选标准:均符合2006年8月长沙第二届全国儿童康复、第九届全国小儿脑瘫康复学术会议小儿脑瘫诊断标准[1]。150例伴有踝跖屈痉挛脑瘫患儿150例中,男97例,女53例,下肢单瘫19例,偏瘫28例,双下肢瘫47例,三肢瘫31例,四肢瘫25例。

1.2  药物

中国卫生部兰州生物制品研究所生产衡力(CBTX-A),100u/支。

1.3 方法

1.3.1 根据不同年龄阶段分成三组:甲组50例(9个月~24月),乙组50例(2~5岁),丙组50例(5~17岁)。三组BTX-A治疗前后均接受专业康复治疗。用生理盐水2ml稀释1支A型肉毒毒素(100u),将药物浓度配制成5u/0.1ml,按每侧患肢5u/kg肌肉注射治疗。

1.3.2 术前准备  所有患儿术前行大小便、血常规、生化全套、心电图、脑电图、头颅CT或MRI检查。

1.3.3 知情同意书签订  注射前详细向患儿家长说明注射目的和可能出现的不良反应, 获得家长同意并签订知情同意书。

1.3.4 应用改良Ashworth量表(MAS)及综合痉挛量表评分(CSS)[2]:采用改良Ashworth评分(modmed Ashworth scale,MAS),分为0—4级共6个等级。为便于统计分析,将MAS评分转化为计量资料,把l+级定为1.5分,其余0、1、2、3、4级定为0、1、2、3、4分。采用综合痉挛量表(composite spasticity scale,CSS) [3]评定,包括跟腱反射(0—4分)、踝跖屈肌群肌张力(O一8分)和踝阵挛(0—4分)3个方面的评定。术前进行各组MAS及CSS分析比较,结果显示:三组比较无显著性差异(P>0.01)。

1.3.5 注射方法  取患儿卧位(仰卧、俯卧位),在手术室麻醉师使用麻醉药,选用病变踝跖屈肌群肌腹(小腿三头肌肉)等,用龙胆紫定点,局部消毒,主要以在肌电图(EMG)定位监测下进行多点注射,即EMG定位注射法[4],2014年1月开始采用超声、肌电刺激同时引导下精准的肉毒毒素注射,按每侧患肢5u/kg肌肉注射治疗,每块肌肉以多点(4~8点)、每点用量为5u/0.1ml~15u/0.3ml之间注射肌肉。术中观察患儿生命体征、肌力、肌张力,以及术后注意是否有发热、软弱无力等并发症。

2 效果评价及随访

应用MAS及CSS量表,评价甲乙丙三组评估治疗前、治疗后、3d、2周、1个月、3个月各组间的效果差异,方差分析进行比较。随访6个月、1年时的疗效状况,并分别进行PRS及CSS分析。规定肌肉痉挛开始松解、运动姿势开始改善,药物起效持续2周为有效,6个月后肌肉痉挛又开始为复发。

3 统计学分析

采用MAS及CSS评分,不同年龄阶段在治疗前、治疗后、3d、2周、1个月、3个月两两进行比较,应用统计软件(SPSS 19.0)进行F检验,计算P值。

4 结果

(1)接受BTX-A治疗的150例脑瘫患儿,有效率为100%。

(2)注射肉毒毒素后2-3天开始显效,肌肉张力逐渐下降,在1-2周时肉毒素的药效达到峰值,并持续3-6个月的时间。治疗前后MAS和CSS 的变化(如表一、二、三)( P<0.001)。

(3)甲乙丙三组患儿均未见明显毒副作用出现,其毒副作用无明显差异。注射过程及注射后48h内,除了2例低热,2天后消失,其余未见皮肤过敏、发热、软弱无力、注射部位感染等并发症及不良反应。

(4)甲组中注射肉毒毒素的最小年龄是9个月,注射后所有低年龄婴儿注射后未见副反应。

(5)年龄较小患儿较年龄较大疗效明显, 甲组年龄较小比年龄较大起效时间快(如表一、二、三)。甲组起效时间快于乙组,乙组快于丙组。( P<0.001)

(6)随访中,接受BTX-A治疗后复发率(治疗后6个月),甲组有8例,乙组有5例,丙组为6例,其中表四、五三组治疗后6个月MAS和CSS 的变化,显示复发率无明显差异 (P>0.01)。1年随访复发率无明显差异。

(7)随访中发现脑瘫患儿复发与坚持康复时间及康复训练程度有密切关系,成反比关系。随访复发病人中,发现家属重视康复程度不够,或自身锻炼不足。

表一  甲组BTX-A治疗前与治疗后不同时间疗效MAS评分、CSS评分比较

5 讨论

(1)本次研究中,所有接受A型肉毒毒素治疗的脑瘫患儿均有效,无明显不良反应,安全性良好,尤其对于治疗低年龄(9个月~2岁)脑瘫患儿均为安全的。国外专家也证实了BTX-A应用于CP的安全性[5] [6]除非超剂量应用或误入较大血管,BTX-A几乎完全与局部的胆碱能神经元突触前膜高亲和力结合,不进入血液循环和中枢神经系统[7]

(2)BTX-A治疗年龄限制,这在国内外的文献报道均有不同结论,有的认为由于婴儿血脑屏障及功能不够完善,婴儿期不用为宜,Russman[8]提出,小于18个月的CP患儿,不适用BTX-A治疗。Friedman[9]认为BTX-A的最佳时间在1~5岁,在功能运动发展期间改变挛缩进程的可能性最大。梁惠英[10]等BTX-A治疗用于6个月婴儿,认为只要患儿达到学站或扶走的条件,下肢即可注射BTX-A,上肢更早些会有利。我们通过上述研究认为肌肉痉挛不利于中枢神经系统的功能重组,脑瘫患儿一旦在某种程度上干扰了功能,影响治疗效果,就应该越早治疗越好,尤其是足下垂或上肢痉挛,若等到一定的年龄后再BTX-A治疗,可能出现由于肌肉痉挛时间长导致肢体明显畸形。

(3)本次研究随访后发现及早注射A型肉毒毒素,有助于独坐、翻身、爬行功能的发育,足跖屈畸形矫正,能改善足的承重功能,反射性增强胫前肌的肌力,加强了足背伸功能。可减轻膝关节的屈曲张力,减轻膝关节的反张,使膝关节恢复直立状态,恢复了下肢力线,增加下肢站立时的稳定性。膝关节的伸直还可以缓解髋关节的屈曲,使髋关节充分伸直达到一个正常的负重,髋关节不正常的头、臼对应关系可以影响髋关节的正常发育,还可以影响臀大肌及腰椎的发育。

(4)低月龄脑瘫患儿的肉毒毒素治疗,我们认为脑瘫患儿的早期肉毒毒素治疗是必要的,安全的,有效的。早期的肉毒毒素治疗在降低肌肉张力、增强肢体的灵活性、预防畸形发生的同时,改善了患儿整体的运动功能,促进了患儿早期运动功能的发育。但适应症的选择非常重要,不是所有低月龄痉挛型脑瘫患儿都可以接受肉毒毒素的治疗。对于没有足够长时间进行正规脑瘫康复治疗、运动功能发育过缓、没有足够的智力发育、肌张力程度过高、肌力不足等情况,不能接受肉毒毒素的治疗。

(5)提倡BTX-A治疗一次性完成,尽量避免反复多次注射,国内有些学者应用BTX-A治疗瘫痪患儿短时间采用多次反复注射,可能第一次肉毒毒素剂量(u/kg)偏少,未出现效果或效果不满意,增加剂量,重复注射,我们认为应该尽量避免,原因有二,其一,反复多次注射A型肉毒毒素,容易出现免疫抵抗或抗体产生,导致每次药效持续时间是逐渐缩短,效果也会逐渐减弱,Greene[11]和Jankovic[12]建议,用最小可能的有效剂量,避免加强注射,只有特殊情况下,才偶尔可在短时间内重复注射。此外最大程度地减少对患儿疼痛刺激以及减轻治疗费用,也是提倡一次性完成,不主张负重加强注射的原因之一。

(6)A型肉毒毒素注射前后,配合康复治疗,才能达到最佳效果。在肉毒毒素的有效作用时间内需要坚持康复训练,至少6个月[13]肉毒毒素注射只是整个康复治疗的一部分,它可以缓解肌肉痉挛、降低肌张力,提高舒适度及预防挛缩,也可以提高物理治疗或作业治疗的效果,但治疗后要专业康复治疗,诸如矫形鞋的使用、神经促通技术、体位训练、ADL训练等,在我们实验研究中,所有的脑瘫患儿配合专业治疗,大大提高有效率(100%)及显效率,减少复发率。

(7)尽管A型肉毒毒素是用于小儿脑瘫肌肉痉挛、降低肌张力的有效手段,但它并不是治疗挛缩的最佳方法,如果已经出现固定性挛缩、严重畸形,肌肉已经纤维化,肌肉动性收缩力以减弱或消失,应用BTX-A治疗最多可能缓解局部肌肉痉挛,但对于肌肉挛缩、骨性畸形等脑瘫患儿却无法纠正。我们认为,尤其在年龄较大的,最终需要周围神经缩窄术或矫形、截骨手术。严重痉挛型脑瘫,出现全身多处肌肉痉挛,而是需要行选择性脊神经后根切断术(SPR)。

 

参考文献:

[1]2006年8月长沙第二届全国儿童康复、第九届全国小儿脑瘫康复学术会议讨论通过[M].

[2]周士枋,范振华.实用康复医学(修订本) [M].第1版.南京:东南大学出版社,1998.412.

[3]燕铁斌,许云影.综合痉挛量表的信度研究[J].中国康复医学杂志,2002.17(5):263.

[4]Schnitzler A,Roche N,Denormandie P,et a1.Manual needle placement:accuracy of botulinum toxin A injections[J].Muscle Nerve.2012.46:53l一534.

[5]de Boulle K,de Almeida AT.Addressing recent concerns in comparative

studies of toxin botulinum toxin type A[J].Cosmet Laser Ther,2010,

12(5):246—248.

[6]关丽君,闫薪如,高姗,等.超声定位A型肉毒毒素肌肉注射治疗痉挛型脑性瘫痪3O例疗效观察[J].中国中西医结合儿科学,2011,3(6):517—520.

[7]李莎莎等. A型肉毒毒素注射治疗痉挛型脑性瘫痪的研究进展[J].临床儿科杂志,2007,25(10):873-875.

[8]Russman BS,Tilton A,Mark E,et al.Cerebral:A rational to a treament protocol and the role botulinum toxin in treatment[J].muscle nerve,1997,6:181-193.

[9]Friedman A,Diamond M,Johnston MV,et al.Recommendations for the use of botulinum toxin type A in the management of cerebral palsy[J].Gait posture,2000,11(1):67.

[10]梁惠英等 肉毒杆菌毒素肌肉注射疗法在小儿脑瘫康复训练中的应用[J].中华理疗杂志 1999,22(4):208-211.

[11]Greene P,Fahn S,Diamond B.Development of resistance to botunum toxin A in patients with torticollis[J].Mov Disord,1994,9:213-217.

[12]Jankovic J,Ahsan J,Vuong KDP.Comparison of immunogenicity of old versus current BOTOX in cervical dystonia[J].Naunyn Schmied Arch Pharmacol.2002,(Abstact).

[13] 李红,童光磊等.超声定位A型肉毒毒素治疗脑性瘫痪患儿下肢肌肉痉挛的疗效[J].中华实用儿科临床杂志 2013年7月第28卷第13期Chin J Appl Clin Pediatr,July 2013,Vo1.28,No.13:1014-1016.


作者介绍:

郑炳铃(1978—),男(汉族),主治医师,医学本科,主要从事肉毒毒素注射、脑瘫的手术及康复治疗等临床、科研、教学工作。


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